Po nieudanym, okrutnym eksperymencie alchemicznym w domu Elriców, bracia Edward i Alphonse trafiają do katastrofalnej nowej rzeczywistości. Pomimo alchemicznego zakazu transmutacji ludzkiej, chłopcy próbowali wskrzesić swoją niedawno zmarłą matkę. Zamiast tego musieli zmierzyć się z brutalną osobistą stratą: ciało Alphonse'a rozpadło się, podczas gdy Edward stracił nogę, a następnie ofiarował rękę, aby związać duszę Alphonse'a z fizycznym światem, przywiązując ją do potężnej zbroi. Braci ratuje ich sąsiadka Pinako Rockbell wraz z jej wnuczką Winry. Winry, uznawana za geniusza w dziedzinie inżynierii biomechanicznej, tworzy dla Edwarda protezy kończyn z "automaila" – trwałego, wszechstronnego metalu stosowanego w robotach i zbrojach bojowych. Po latach treningu bracia Elricowie wyruszają w podróż, by odzyskać swoje ciała, znajdując Kamień Filozoficzny – potężny klejnot, który pozwala alchemikowi ominąć tradycyjne prawa Równoważnej Wymiany. Gdy Edward staje się słynnym alchemikiem i zyskuje przydomek "Fullmetal", podróż braci wplątuje ich w rosnącą spiskową intrygę, która zagraża losom świata.