Ziemia chciwego samuraja, lorda Daigo Kagemitsu, umiera, a on gotów jest zrobić wszystko, by zdobyć władzę, nawet porzucić Buddę i zawrzeć pakt z demonami. Jego modlitwy są wysłuchane przez 12 demonów, którzy przyznają mu pragnioną moc, wspierając rozwój jego prefektury, ale za cenę. Gdy rodzi się pierwszy syn Kagemitsu, chłopiec nie ma kończyn, nosa, oczu, uszu ani nawet skóry – mimo to żyje. To dziecko zostaje wyrzucone do rzeki i zapomniane. Ale jak na złość losu, ratuje go uzdrowiciel, który zapewnia mu protezy i broń, pozwalając mu przetrwać i bronić się samemu. Chłopiec żyje i dorasta, a choć nie widzi, nie słyszy ani nic nie czuje, musi pokonać demony, które zabrały go jako ofiarę. Z śmiercią każdego z nich odzyskuje część siebie, która mu się należy. Przez wiele lat błądzi samotnie, dopóki pewnego dnia sierota, Dororo, nie zaprzyjaźnia się z nim. Ta nieprawdopodobna para wyrzutków społeczeństwa walczy teraz o przetrwanie i ludzkość w nieprzejednanym, pełnym demonów świecie.