Po tym, jak bezlitosny władca Daigo Kagemitsu sprzedaje części ciała swojego nowo narodzonego syna 48 demonom w zamian za moc, wrzuca to, co zostało, do rzeki i szybko zapomina o dziecku, szybko zakładając potężne królestwo. Daigo nie ma pojęcia, że jego syn przeżywa, posiadając zaawansowane zmysły duchowe, które pozwalają mu poruszać się po świecie bez oczu, uszu, kończyn, a nawet głosu. Sprawny lekarz ratuje chłopca i wychowuje go jak własnego, nadając mu imię Hyakkimaru i wyposażając w zaawansowane protezy, które umożliwiają mu poruszanie się i walkę. Jednak tragedia nadchodzi, gdy okazuje się, że Hyakkimaru jest magnesem przyciągającym demony do domu lekarza, który w końcu musi wysłać Hyakkimarusa na świat. Podczas swoich podróży Hyakkimaru dowiaduje się, że zabijanie demonów pozwala mu odzyskać brakujące części ciała i dąży do zabicia wystarczającej ich liczby, aby stać się całością. Wkrótce spotyka Dororo – chłopca twierdzącego, że jest największym złodziejem na świecie – który dołącza do Hyakkimarusa mimo jego woli, licząc na to, że kiedyś zdobędzie jego miecz. Razem dwójka ta przemierza wieś zarażoną zarówno demonami, jak i brutalnymi mężczyznami, którzy mogą okazać się gorsi.