W 2021 roku pasożytniczy wirus o nazwie „Gastrea” zakaża ludzi, zamieniając ich w potwory. Pozostałości ludzkości mieszkają teraz wewnątrz murów Monolitu, zbudowanych z waraniumu, jedynej substancji zdolnej do zadawania obrażeń Gastrei. Aby zwalczać zagrożenie stwarzane przez Gastreę, „Przeklęte Dzieci” – dziewczęta, których ciała zawierają śladowe ilości wirusa, co nadaje im nadludzkie moce – są oficjalnie wyznaczane na Inicjatorki przez Tendo Civil Security. Są one parowane z Promotorami, osobami odpowiedzialnymi za prowadzenie i ochronę tych młodych Inicjatorek. Te dwuosobowe zespoły są wysyłane na misje, aby walczyć z potworami wywoływanymi przez wirusa Gastrea i utrzymywać je w ryzach. Black Bullet koncentruje się na zespole Enju Aihary, Inicjatorki, i Satomi Rentaro, Promotora, którzy podejmują misje walki z narastającym zagrożeniem Gastrei w ich rodzinnym mieście, Tokio.