Akademia Youkai wydaje się zwykłą szkołą z internatem, z wyjątkiem tego, że jej uczniami są potwory uczące się współistnienia z ludźmi. Wszyscy uczniowie uczęszczają w ludzkiej formie i studiują standardowe przedmioty akademickie, w tym literaturę, wychowanie fizyczne, języki obce i matematykę. Jednakże istnieje jedna złota zasada w Akademii Youkai: każdy człowiek znaleziony na terenie szkoły ma być natychmiast egzekwowany! Tsukune Aono to przeciętny nastolatek, który nie może dostać się do żadnej szkoły średniej ze względu na słabe oceny. Jego rodzice przypadkowo zapisują go do Akademii Youkai jako ostatnią próbę zabezpieczenia jego edukacji. Gdy Tsukune nieświadomie wchodzi w ten nowy świat, spotyka najprzystojniejszą dziewczynę na kampusie, Mokę Akashiya. Decydując się zostać w tym niebezpiecznym świecie, aby rozwijać swoją relację z Moką, nie zdaje sobie sprawy, że pod jej pięknem kryje się groźny potwór – wampir. Rosario to Vampire to nadprzyrodzona komedia szkolna, która bada romantyczne przygody, doświadczenia i nieporozumienia Tsukune'a z grupą pięknych, ale niebezpiecznych stworzeń.