Gdy wieś Emishi zostaje zaatakowana przez dzikiego demona-kłosa, młody książę Ashitaka ryzykuje życiem, aby obronić swój plemię. Z ostatnim tchem bestia klącze ramię księcia, nadając mu demoniczną moc, jednocześnie powoli wyczerpując jego życie. Zaleceni przez starszych wioski, Ashitaka wyrusza na zachód w poszukiwaniu lekarstwa. Trafia do Tatary, miasta żelaza, gdzie zostaje wplątany w zacięty konflikt: Lady Eboshi z Tatary, promująca nieustanne wylesianie, staje przeciwko Księżniczce San i świętym duchom lasu, które są wściekłe z powodu zniszczeń spowodowanych przez ludzi. Gdy przeciwstawne siły natury i ludzkości zaczynają się zderzać w desperackiej walce o przetrwanie, Ashitaka próbuje odnaleźć harmonię między nimi, walcząc jednocześnie z ukrytym demonem w sobie. Mononoke Hime to opowieść ukazująca związek technologii i natury, pokazując drogę do harmonii, która może zostać osiągnięta poprzez wzajemne akceptowanie.