W 1939 roku ludzkość stała na progu zagłady. Uzbrojona w broń o zniszczycielskiej sile, tajemnicza rasa obcych znana jako Neuroi dokonała inwazji na Ziemię, pustosząc planetę, niszcząc kraje i pokonując armie ludzkie. Aby przeciwstawić się tej pozornie niepowstrzymanej sile, mocarstwa świata zjednoczyły się. Wyprodukowano nowy urządzenie zwane Striker Unit, zdolne do stawiienia czoła technologii Neuroi. Dziewczyny wyposażone w Striker Unit stały się znane jako Czarownice, tworząc ostatnią linię obrony ludzkości. Rozpoczęły walkę z Neuroi, wykorzystując swoje teraz wzmocnione zdolności magiczne i posługując się zniszczycielską bronią, której żaden człowiek nie byłby w stanie obsłużyć. Przejdźmy do 1944 roku – Yoshika Miyafuji to młoda nastolatka, która ostatecznie postanawia dołączyć do 501. Złączonego Skrzydła Myśliwskiego, znanego jako „Strike Witches”. Jednak bez formalnego szkolenia, czy Miyafuji nauczy się współpracować ze swoimi koleżankami ze Strike Witches? A jeśli tak, czy będzie w stanie ocalić ludzkość przed natarciem Neuroi?