W 1939 roku, po zniszczeniu świata przez inwazję „Neuroi” – obcych maszyn wojennych o nieznanych pochodzeniach – ludzkość nadal walczy w nierównej bitwie. Ponieważ żadna konwencjonalna broń nie jest w stanie przebić twardych pancerzy obcych, siły oporu nie oszczędzają środków w poszukiwaniu sposobu na wyrównanie szans. Ostatecznie projektuje się tak zwaną „Striker Unit” – najnowocześniejszy urządzenie, które wykorzystuje wrodzone magiczne moce młodych dziewcząt i zamienia je w śmiertelnie niebezpieczną broń. Kobiety, które teraz zbierają się z całego świata, aby walczyć o przetrwanie ludzkości, są znane jako „Wiedźmy”, a 501. Złączona Eskadra Myśliwska – „Strike Witches” – stoi na czele śmiertelnie niebezpiecznego konfliktu.