Akcja serialu rozgrywa się po wydarzeniach z czwartego filmu i koncentruje się na 11-letnim Keisuke Amano, młodszym bracie Natsume (oboje są dziećmi Keity Amano i Fumiki Kodamy z oryginalnego anime Youkai Watch), który nie wierzy w żadne zjawiska nadprzyrodzone wokół siebie. Jednak zauważając, że jego siostra często wraca do domu późno, postanawia ją śledzić, by odkryć, że wykonuje ona swoje obowiązki, wypędzając złe Youkai wraz ze swoimi przyjaciółmi Toumą i Akinorim, oraz prowadząc detektywistyczną agencję Yo-Kai. Gdy jej sekret zostaje mu ujawniony, Natsume postanawia dołączyć go do swoich działań, podczas gdy badają przestępstwa Youkai i stają czoło złym Youkai, aby utrzymać pokój w całym mieście.