Nichijou koncentruje się głównie na codziennych perypetiach trójki przyjaciół z dzieciństwa – uczennic liceum Mio Naganohara, Yuuko Aioi i Mai Minakami – których historie wkrótce splatają się z losami młodego geniusza Hakase Shinonome, jej robotycznej opiekunki Nano oraz gadającego kota Sakamoto. Z każdym dniem życie tych sześciu osób, a także wielu ludzi wokół nich, doświadcza zarówno spokoju normalnego życia, jak i szaleństwa absurdalnego. Spacer do szkoły, ugryzienie przez gadającego wrona, spędzanie czasu z przyjaciółmi i oglądanie, jak dyrektor szkoły supluksuje jelenia – to wszystko jest częścią codziennej pracy w niezwykłych, codziennych życiach bohaterów Nichijou.