"Być cichym i robić to, co każe, to wybór tchórzliwy". Takie są słowa Junka Doga, podziemnego walkera w Megalo Box, ewolucji boksu, która wykorzystuje mechaniczne kończyny zwane Gear, aby zwiększyć szybkość i siłę swoich użytkowników. Mimo ogromnego potencjału młodego człowieka jako boksera, nielegalny charakter jego udziału zmusza go do zarabiania na życie przez rzucanie walk, zgodnie z poleceniami jego szefa, Gansaku Nanbu. Jednak wszystko się zmienia, gdy mistrz Megalo Box, Yuuri, wchodzi na jego zniszczony ring pod pozorem kolejnego wyzwalacza. Pokonany w jednej rundzie, Junk Dog zostaje z wyzwaniem: "Jeśli poważnie myślisz o ponownym starciu ze mną, to walcz, aby dojść do mnie i mojego ringu". Pogrążony w przytłaczającym podnieceniu i wspierany przez przestępczą syndykat odpowiedzialny za jego rzucane walki, Junk Dog wchodzi do Megalonii: turnieju obejmującego cały świat, który rozstrzygnie, kto jest najsilniejszym bokserem Megalo Box. Nie mając własnego imienia, przyjmuje pseudonim "Joe", rozpoczynając swoją drogę od samego dna listy rankingowej walczących. Mając tylko trzy miesiące na kwalifikacje, Joe musi zmierzyć się z przeciwnikami, jakich nigdy wcześniej nie spotkał, aby sprostać wyzwaniu swojego rywala.