W 2035 roku w japońskiej placówce badawczej dochodzi do incydentu zwanego „The Burst”, w wyniku którego pojawia się szybko rozprzestrzeniająca się, pochłaniająca i samoreplikująca się „Materia”. Przenikając przez ruiny zapór i obiektów wojskowych w Dolinie Kurobe, wrogowa Materia jest oblegana przez siły specjalne próbujące powstrzymać jej dotarcie do oceanu oraz najemców poszukujących prawdy na temat jej istnienia. Aiko Tachibana żyje pod stałą kontrolą medyczną po uratowaniu z Materii. Spędza dni w oczekiwaniu na powrót do zdrowia, składając papierowe samolotki. Niedługo jej rutynowe szkolne życie zostaje zakłócone przez przybycie nowo przydzielonej uczennicy Yuuyi Kanzaki, która wskazuje na kilka niespójności dotyczących jej ciała. Dlaczego nigdy nie doznaje obrażeń i dlaczego nie potrzebuje już wózka inwalidzkiego? Twierdzi, że jej istnienie jest bardziej złożone, niż jej powiedziano, i że tylko ona posiada klucz do zakończenia The Burst. Gdy liczne frakcje okazują zainteresowanie Aiko, ona i Yuuya muszą zebrać sojuszników i wyruszyć w niebezpieczną pielgrzymkę do serca zainfekowanej doliny, zanim sieć zamknie się wokół nich. Aby uciec przed spiskiem skierowanym przeciwko nim, para musi stawić czoła Materii – wrogowi, który płynie jak woda.