3X3 Eyes opowiada historię Yakumo Fuuji, młodego mężczyzny, który w wyniku dziwnego ciągu zdarzeń staje się nieśmiertelnym sługą ostatniego przedstawiciela rasy demonów z trzema oczami. Aby uratować mu życie, demon wchłania jego duszę, nadając mu nieśmiertelność. Następnie wyrusza w podróż z żeńskim demonem, szukając sposobu na odzyskanie swojej ludzkiej natury. Droga ta jest pełna komplikacji, przede wszystkim ze względu na rozdwojona osobowość demona – jedna strona jest uroczo słodka, druga stanowi siłę bezkompromisowej, destrukcyjnej mocy – oraz romansowe splątania, które między nimi powstają.