Pewnego dnia, gdy Shirou dostarcza tajne urządzenie swojemu koledze, napotyka Amane Mao, niezwykle silną dziewczynę, która jest w stanie podnieść samochody. To urządzenie, system VITA, jest nową bronią, która teoretycznie powinna być w stanie pokonać ERRORy: rasę ogromnych, cybernetycznych mutantów, których pojawienie się czternaście lat temu wymusiło użycie broni masowego rażenia w Starym Tokio. Nagle przed dwójką pojawia się jeden z ERRORów i rozpoczyna rzeź. Krótko po nieudanej próbie przekonywania kolegi, by ten zatwierdził użycie systemu VITA tylko po to, by uratować cywilów, kolega zostaje pożarty przez ERRORa. Stojąc w obliczu śmierci, Shirou nie ma innego wyboru, jak tylko spełnić prośbę Mao o aktywację superbroni i zniszczenie ERRORa. ...i tak właśnie zaczynają się pełne przygód dni Shirou jako męskiego użytkownika systemu VITA w Akademii Dziewcząt St. Liddel...