Ushio to Tora koncentruje się na walkach i konfliktach Ushio Aotsuki, którego nieustannie prześladuje i wspiera kolosalne, nadprzyrodzone, a czasami niewidzialne stworzenie przypominające tygrysa. Rodzina Ushio prowadzi shintoistyczną świątynię w Japonii, gdzie około 500 lat wcześniej jego przodek-samuraj stoczył z tym samym tygrysem walkę, która zakończyła się remisem, i ostatecznie uwięził go przy skale za pomocą poświęconej włóczni znanej jako "Bestialska Włócznia". Oprócz swojej wrodzonej mocy jako broni, włócznia ta może również nadać swojemu użytkownikowi bojowe umiejętności przodka, który po raz pierwszy ją włączył. Ushio przypadkowo uwolnił jaskinię, w której uwięziony był Tora. Początkowo Ushio odmawia wyjęcia włóczni trzymającej Torę w miejscu, ale uwolniona obecność Tora przyciąga różne potwory chętne do walki z nim, a w konsekwencji z Ushio. Ushio jest zmuszony uwolnić Torę, który pragnie zjeść Ushio, ale powstrzymuje się, ponieważ Ushio trzyma włócznię w pobliżu. Fabuła koncentruje się na ich dynamice, przeplatanej starciami z mitologicznymi przeciwnikami oraz wysiłkami Tora, aby poradzić sobie w współczesnym społeczeństwie.