W 1600 roku, na mglistym polu bitwy pod Sekigaharą, doszło do zaciekłej walki dwóch wybitnych szermierzy. Jednym z nich był Kyoushirou Mibu, szlachetny i zręczny wojownik posiadający unikalne moce rodu Mibu. Drugim był zabójca tysiąca ludzi znany jako Kyou "Oko Demona", wyróżniający się krwistoczerwonymi włosami i oczami. Ich legendarny pojedynek został nagle przerwany, gdy na pole bitwy spadł meteor, w wyniku czego obaj walczący zniknęli. Samurai Deeper Kyou rozpoczyna się cztery lata później, gdy Yuya Shiina, łowca nagród uzbrojony w pistolet, tropi Kyoushiro, który stał się perwersyjnym wędrownym uzdrowicielem obciążonym dużymi długami. Podczas gdy go ściga, aby odebrać nagrodę, zostają zaatakowani przez nadludzkie potwory, które chcą zjeść Kyoushiro. To spotkanie budzi Kyou "Oko Demona", którego świadomość była uwięziona w ciele Kyoushiro od tej przeznaczonej bitwy. Tak zaczyna się wielka opowieść o tych dwóch legendarnych szermierzach i odkryciu ich tajemnic.