Shuuichi Nitori, chłopak z piątej klasy o kobiecym wyglądzie, jest przez większość uważany za jedną z najładniejszych dziewcząt w szkole, jednak do jego rozpaczy jest biologicznie mężczyzną. Na szczęście Shuuichi ma przyjaciela z dzieciństwa, który dzieli podobne uczucia dyskomfortu dotyczące tożsamości płciowej: Yoshino Takatsuki, wysmukłą dziewczynę w typie tomboy, która, mimo że jest biologicznie kobietą, nie identyfikuje się jako dziewczyna. Ci dwaj przyjaciele dzielą podobną tajemnicę i znajdują pocieszenie w sobie nawzajem; jednak ich życie staje się jeszcze bardziej skomplikowane, gdy muszą poruszać się w nieznanym środowisku nowej szkoły, próbować nawiązywać nowe przyjaźnie i walczyć o utrzymanie starych. Stojąc w obliczu niemal nie do pokonania przeszkód, muszą nauczyć się radzić sobie z surowymi rzeczywistościami dorastania, bycia osobą transpłciową, relacji i akceptacji. Pochwalana jako zdecydowanie poważna eksploracja tożsamości płciowej i walki osób LGBT, Hourou Musuko autorstwa Takako Shimury śledzi próby Shuuichiego i Yoshino odkrycia ich prawdziwych ja, gdy wchodzą w okres dojrzewania, nawiązują przyjaźnie, zakochują się i stają przed bardzo realnymi i trudnymi wyborami.