Mikan Sakura to zwyczajna 10-letnia dziewczynka. Optymistyczna, pełna energii i ogólnie bardzo słodka, Mikan jest całkowitym przeciwieństwem Hotaru Imai, która jest dystansująca, inteligentna i nieco zimna. Mimo ich wyraźnych różnic, obie dziewczyny są najlepszymi przyjaciółkami od dawna. Więc gdy Hotaru nagle przenosi się do Akademii Alice, prestiżowej szkoły w mieście, jej najlepsza przyjaciółka jest zdruzgotana – zwłaszcza po usłyszeniu strasznych plotek o surowym traktowaniu uczniów w akademii. Przerażona troską, Mikan ucieka, aby zobaczyć swoją najlepszą przyjaciółkę! Po przybyciu Mikan dowiaduje się o "Alicjach", osobach obdarzonych różnymi nadprzyrodzonymi zdolnościami, oraz że szkoła jest instytucją stworzoną przez rząd do szkolenia i ochrony tych osób. Odkrywając, że posiada własne unikalne moce, Mikan zapisuje się do akademii i, po wielu trudnościach, w końcu ponownie spotyka się z Hotaru. Gakuen Alice to ciepła komedia, która śledzi przygody Mikan i jej przyjaciół w akademii, a także ich próby odkrycia tajemnic otaczających Natsume Hyuugę, problematycznego ucznia władającego ogniem.