Sena Kobayakawa jest nieśmiały, niski i często bywa ofiarą prześladowców. Właśnie zapisał się do prywatnej szkoły średniej Deimon. Gdy obraża grupę hultajów, odmawiając bycia ich posłańcem, ucieka z niesamowitą prędkością. Rozwinął tę umiejętność przez lata uciekania przed swoimi oprawcami. Youichi Hiruma, demoniczny kapitan szkolnej drużyny futbolowej Deimon Devil Bats, akurat przebywa w pobliżu. Widząc w akcji „złote nogi” Seny, przymusowo rekrutuje go na rozgrywającego, mimo że Sena chciałby zostać menedżerem drużyny. Sena musi założyć koszulkę z numerem 21 oraz specjalny kask, aby ukryć swoją tożsamość jako zawodnika. Staje się „Eyeshield 21”, ściśle strzeżoną tajną bronią drużyny. Wkrótce odkrywa swoją miłość do tego sportu i dąży do tego, aby pomóc Devil Bats osiągnąć Christmas Bowl, mistrzostwa szkół średnich w futbolu.