Nauczyciel biologii w liceum, Tetsuo Takahashi, może wydawać się zwykłym instruktorem, ale pod jego łagodną powierzchownością kryje się coś mniej powszechnego: jego fascynacja „Ajini”, częściej znanymi jako „Demi”. Choć te półludzkie, półpotworne istoty zintegrowały się z ludzkim społeczeństwem, Takahashi uważa, że wiele o nich pozostanie nieznane, dopóki nie będzie z nimi wchodził w bezpośredni kontakt. Demi-chan wa Kataritai śledzi codzienne życie Takahashiego w Liceum Shibasaki wraz z jego trzema uczennicami Demi – Hikari Takanashi, energiczną wampirzycą; Kyouko Machi, łagodną dullahanem; oraz Yuki Kusakabe, nieśmiałą kobietą-snow. W trakcie swojej pracy Takahashi spotyka również koleżankę z pracy, Sakie Satou, sukubuszkę z awersją do mężczyzn. Aby zrealizować swój cel poznania więcej o Demi, Takahashi postanawia przeprowadzać z dziewczętami nieformalne wywiady, aby dowiedzieć się więcej o ich zdolnościach, psychice i interakcjach z ludzkim społeczeństwem. W miarę jak Takahashi umacnia więź ze swoimi uczennicami, szybko odkrywa, że Demi nie są tak niezwykłe, jak początkowo sądził.