Według legendy Dziewica Maria, posłańiczka i nadzieja Kościoła rzymskokatolickiego, wcieli się ponownie w dziewczynę noszącą „krzyżowe stigmata”. Nagisa Akira ma krzyżowaty znak na piersi, ale na ile wie, nie posiada żadnych świętych mocy. Zamiast być traktowaną jako odrodzona święta, po prostu pragnie być zwykłą uczennicą. Akira została osierocona osiem lat temu i oddana pod opiekę japońskiego kościoła „Betlejem”. Gdy Watykan dowiaduje się o jej pobytach, wysyła elitarną jednostkę ze swojej prywatnej armii, Krwiawą Krzyż, aby służyli jako jej ochroniarze. Jednym z nich jest Chrome Takagi, o pseudonimie „Crimson”, cudowne dziecko z wyjątkową zdolnością radzenia sobie z demonicznymi mocami. W tym samym czasie, gdy Watykan zwraca uwagę na Akirę, przyciąga ona również zainteresowanie Grupy Finansowej Tiamat. Tiamat rzekomo kontrolowana jest przez demony, konkretnie dziewięć niezwykle potężnych „Numerów”. Tiamat natychmiast ściga Akirę, ale ich przywódca, Cyus, wydaje się dziwnie bardziej skupiony na Chrome niż na niej.