Busou Renkin opowiada historię nastolatka Kazuki Mutou, który ginie, próbując uratować dziewczynę atakowaną przez przerażającego potwora. Następnego ranka Kazuki zastanawia się jednak, czy to wszystko nie był tylko sen. Do jego zdumienia dziewczyna, potwór i jego śmierć były całkowicie realne! Dziewczyna, Tokiko Tsumura, w rzeczywistości próbowała zabić homunkulusa (bestię, która może przybrać ludzką postać, ale żywi się głównie ludźmi), lecz Kazuki stanął jej na drodze. Aby wskrzesić Kazuki, Tokiko zastępuje mu serce „kakugane” – alchemicznym urządzeniem, które pozwala mu przywołać włócznię do walki z potworami. Okazuje się, że Tokiko jest członkiem Renkin Kenshi (Żołnierze Alchemicy) – organizacji przysięgającej na ochronę świata przed tymi diabelskimi stworzeniami. Wkrótce Kazuki dołącza do Tokiko w jej misji zniszczenia złowrogiej istoty, która tworzy i kontroluje homunkulusy.