Tysiąc lat w przyszłości Ziemia została zniszczona przez potężne obce istoty znane jako Gauna. Podczas gdy ludzkość uciekła w kosmos, gigantyczne statki kosmiczne, które teraz służą im jako domy, pozostają pod stałym atakiem tych dziwnych stworzeń. Pilotując mobilne jednostki bojowe zwane „Gardes”, ludzie mogą stawiać czoła swoim wrogom, niszcząc ich rdzenie, co zapobiega regeneracji ochronnej powłoki łożyskowej potworów. Wewnątrz statku Sidonia młody człowiek o imieniu Nagate Tanikaze po raz pierwszy w swoim życiu wychodzi z jego głębin. Po spędzeniu ogromnej ilości czasu w symulatorach pilotażu podczas izolacji głęboko wewnątrz statku, szybko okazuje się być cennym atutem dla sił obronnych ludzkości. Dostaje szansę na pilotowanie legendarnego Garde Tsugumori i walczy, aby chronić Sidonię przed mrocznym losem.