W świecie Presteru lot stanowi główny środek transportu, możliwy dzięki Claudia Fluid: zciekłej formie kryształów produkowanych na tej planecie. Organizacja znana jedynie jako "Gildia" posiada absolutną władzę nad niebem, utrzymując monopol na silniki wykorzystujące ten płyn. Co więcej, gdy katastrofy ekologiczne destabilizują walczące ze sobą narody Anatoray i Disith, Gildia arbitruje również spory między nimi. W samym środku tego konfliktu znajdują się Kurierzy Nieba, którzy pilotują małe, dwuosobowe vanshipy latające swobodnie po niebie. Last Exile opowiada o przygodach dwóch nastolatków, którzy marzą o przewyższeniu swoich rodziców: Clausa Valca, syna słynnego pilota vanshipa, oraz Lavie Head, najlepszej przyjaciółki Clausa i jego nawigatora. Ich praca jako kurierzy obejmuje nawigację przez Grand Stream, prąd powietrzny oddzielający wrogie narody, w którym nawet standardowe statki powietrzne mają trudności z przetrwaniem. Jednak gdy przyjmują wysoko opłacalne zlecenie przewiezienia sieroty o imieniu Alvis Hamilton na okręt bitewny Silvana, zostają wciągnięci w znacznie większy konflikt, który stawia ich w opozycji do potęgi Gildii.