Kiedyś doszło do wybuchu... Samotne dusze zmarłych manifestują się w świecie fizycznym, sięgając po żywych. Jednak połączenie, które tworzą, wywołuje potężny wybuch, który niszczy wszystko, co należy do tego świata – zjawisko określane jako Death Stranding. Te wydarzenia wymazują narody, a nawet samą cywilizację. Pozostali ludzie są teraz izolowani, wycofani i pozbawieni więzi. Gdy ludzkość stoi na skraju przepaści, legendarny kurier wyrusza, aby transportować zarówno ładunki, jak i życzenia ich nadawców, ponownie łącząc ludzi w nadziei, że wciąż mogą zostać uratowani. Gdzieś w Ameryce Północnej, podczas gdy Sam Bridges przemierza kontynent, aby uratować Amerykę, inni również próbują radzić sobie ze swoją izolacją na swój własny sposób. Starszy mężczyzna próbujący osiągnąć zbawienie poprzez metody niezwiązane z połączeniem propagowanym przez Bridgesa. Żołnierka próbująca zainicjować świat nieustannych walk. Chłopiec żywiący urazę do Bridgesa. Dziewczyna przyjmująca samotność. Na skraju końca ludzkości i świata ich losy i nadzieje się łączą, gdy zaczyna się kolejna historia Death Stranding. I teraz nadchodzi kolejny wybuch...