Akcja rozgrywa się w średniowieczu, gdzie resztki ludzkości są dręczone przez paranoję i śmierć. Szeptane ze strachem słowo „Yoma” wywołuje w umysłach wszystkich żywy obraz: potworne istoty o niegasnącym głodzie ludzkiego mięsa. Jednak strach przed ich okrutnym apetytem jest przysłonięty przerażeniem z powodu ich zdolności do przeobrażeń i kradnięcia wspomnień ofiar. Stałe zagrożenie atakiem sprawia, że ludzie żyją w niepokoju, nawet wśród własnych rodzin. Istnieje niewiele metod zabijania Yomy. Organizacja, potocznie znana jako „Claymore”, stanowi jedyną linię obrony ludzkości, wysyłając półludzkie, pół-Yoma wojowniczki, aby oczyszczać wsie z Yomy. Jest to samotne i niebezpieczne życie, w którym śmierć czyha przy każdym nowym zadaniu. Każdy czas między wyczerpującymi bitwami a długimi, trudnymi podróżami jest poświęcony na coraz bardziej intensywną walkę z krwią Yomy w sobie i zachowanie ludzkiej natury. Świadomi tego, mieszkańcy wsi płacą za ochronę niechętnie i traktują swoich stróżów z pogardą. Claymore opowiada historię stoickiej, niskiego szczebla wojowniczki Clare, która wyrusza na trudną misję osobistej zemsty. W trakcie podróży spotyka wiele nieoczekiwanych aspektów świata, od braterstwa i nadziei dzielonych przez jej koleżanki po mroczną prawdę stojącą za Organizacją Claymore.