Wewnątrz kolosalnej stalowej labiryntu zainfekowanego przerażającymi stworzeniami, ludzkość jest zmuszona do wycofania się w izolowane enklawy, żyjąc w ciągłym strachu przed wymarciem. W tym dystopijnym settingu tylko pewien młody mężczyzna o imieniu Killy posiada odwagę, by przemierzać jego bezlitosne tereny. Wyposażony w nadludzką siłę i rzadki Emisji Promieni Grawitacyjnych, Killy walczy z krwiożerczymi bestiami i innymi okrutnymi siłami w swojej desperackiej poszukiwaniu człowieka posiadającego Gen Terminalu Sieci – danych genetycznych, które mają potencjał do przywrócenia zepsutego świata. Mroczny świat Blame! śledzi Killy'ego, gdy spotyka nowych ludzi, rozlewa więcej krwi i zbliża się do znalezienia Genu Terminalu Sieci. Przez te wysiłki, prawdziwa natura świata jest stopniowo ujawniana.