Agent D.S.O. Leon S. Kennedy wykonuje misję ratowania doktora Antonio Taylora z rąk porwaczy, ale tajemnicza kobieta zablokuje jego pościg. Tymczasem agent B.S.A.A. Chris Redfield bada wybuch zombie w San Francisco, gdzie przyczyna infekcji pozostaje nieznana. Jedyną wspólną cechą ofiar jest to, że wszystkie niedawno odwiedziły wyspę Alcatraz. Podążając za tą wskazówką, Chris i jego zespół udają się na wyspę, gdzie czeka na nich nowy horror.